1979-ben megalapította első rockegyüttesét a Breakfast Clubot, New Yorkban. A bandában sokmindent csinált: énekelt, gitározott, dobolt és táncolt, ennek ellenére később kivált a csapatból és egy másikat, az Emmy-t hozta létre 1980-ban egykori barátjával, Stephen Bray-jel. Ő és Bray több diszkószámot írt közösen, ami végül több New York-i klub figyelmét is felkeltette. Mark Kamins DJ és lemezproducernek megtetszettek a demo felvételek és ezért megmutatta azokat a Sire Records alapítójának, Seymour Steinnek.
Innentõl felgyorsultak az események, a kiadó leszerzõdtette, összeállítottak egy gyors ritmusú számokkal telepakolt disco albumot, melyet 1983-ban adtak ki Madonna címen, és olyan máig maradandó slágereket tartalmaz, mint a Holiday, az Everybody, a Borderline, vagy a Madonna által szerzett Lucky Star.
Madonna nevét hamar megismerte a világ és a zenei élet legnagyobbjai közé került, több fellépésén népszerûsítette elsõ albumát, klipjeit az akkor induló zenei csatorna az MTV játszani kezdte. Lassan Madonna kinézete, öltözködése és fellépései nagy hatást gyakoroltak a tinilányokra és a nőkre egyaránt. Kinézetét a stylist és ötvös Maripol kreálta. Stílusát csipke felső, szoknya kapri nadrágon, neccharisnya, kereszt medálok, rengeteg karkötő és szőkített haj jellemezte. Ez igazi trenddé vált a '80-as években.
1984-ben kijött 2. albuma, a Like A Virgin, mely még nagyobb siker lett, mint az elsõ, ikonikus stílusát ekkor már tinilányok milliói másolták.
1985-ben pedig élete elsõ turnéjára indult.
1986-ban máig legsikeresebb albuma, a True Blue következett, közben a filmezést is kóstolgatta, elkészítette a Kétségbeesve keresem Susant, a Sanghaji meglepetést és a Ki ez a lány?-t (mindegyikben fõszereplõ volt).
1987-ben elsõ világkörüli turnéjára is sor került (Who's that girl tour), remixalbumot adott ki.
1990-ben már igazi hollywoodi nagyágyúkkal szerepelt együtt a Dick Tracy címû filmben, melynek általa elõadott betétdalát, a Sooner Or Latert Oscarral jutalmazták.
1991 igazi csúcs év volt a karrierjében, a legújabb, Like A Prayer címû albumát vitte világkörüli turnéra.
A kilencvenes években vált Madonna igazán felnõtt sztárrá, 1992-ben elkészítette legbotrányosabb lemezét, az Eroticát, melyhez a hírhedt SEX címû könyve és Girlie Show címû merész elemeket tartalmazó turnéja is társult, évekre biztosítva neki az "elsõ számú botrányhõs" címet.
1994-es Bedtime Stories címû albuma a rajongók és a kritika szerint is igazi érett mestermunka, és Madonna karrierje nyugodtabb, botránymentesebb szakaszának kezdete.
1996-ban elkészítette eddigi legsikeresebb filmjét, az Evita címû musical filmváltozatát.
1998-ban jelent meg Ray Of Light című albuma. A Ray Of Light sokak szerint Madonna karrierjének csúcsa, a zeneileg a legteljesebb, legkiforrottabb albuma.
2001-ben hosszabb kihagyás után ismét turnézni indult a Drowned World Tour-ral.
2003. április 22-én kiadta kilencedik stúdióalbumát, az American Life-ot.
2007 májusában Madonna kiadta a csak digitálisan letölthető dalát a Hey You-t. Ez év októberében bejelentette különválását a Warner Bros.-tól, és 120 milliós szerződést írt alá a Live Nationnel. Így ő lett a Live Nation új zenei részlegének a Live Nation Artists-nek alapító művésze.
Az énekesnő 2008 áprilisában jelentette meg 11. stúdióalbumát Hard Candy címmel.